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日本关东地区一个小村庄中，一名少年在上山采松茸时被熊袭击。被带回家中时奄奄一息，不久后便断气。少年死后不久，其兄长、朋友和村民不断高烧，长满红疹因全身溃烂而死。随后，疫情很快蔓延开来，从邻村传染到邻村，接着传遍关东向关西蔓延。而且，只有年轻男子患病。
该病症状类似天花，所以又被称为“赤面痘疮”。因完全找不到治疗方法，便被当成一种可怕的常见疾病，在国家中生根。八十年后，男性人口锐减至女性的四分之一，再加上男婴存活率低下的原因，男性被视为传宗接代的宝贝，所有劳动粗活均由女性一手包办，而家业也由母亲传给女儿。
江户城中亦未能幸免，3代将军家光之后，将军一位也由女性继承。而大奥，便成为女性止步、坐拥三千美男的将军私人后宫。
吉宗篇
贫穷武士家的长子，水野祐之进，喜欢青梅竹马的药材批发商的继承人阿信，但因身份地位的不同而不能结合，故决定进入大奥谋份差事。水野进入大奥后不久，年仅七岁的第七代将军家继去世，纪州德川吉宗继任为八代将军。吉宗上任后迅速罢免了先代将军的所有侧用人，推行简朴节约的政治主张。
水野被御年寄藤波提升为御中腊。在八代将军第一次踏入大奥的早礼上，水野如藤波所料的被吉宗看上，被定为将军的“内证之方”。而“内证之方”因被认为是伤害将军处子之身的大罪人，因此会在侍寝完毕的十日后秘密处以斩刑。吉宗在知道水野即将处死以及其有心上人的事实后，在处决执行当天使计将水野救出并让其离开大奥。
吉宗在继任将军一位之前，即对“女性拥有‘男名’和‘女名’两个名字并在继承家业时使用‘男名’”一事抱有疑问，故访问了自三代将军家光时便在大奥中担任御右笔主笔村濑，自此揭开由女将军继承之秘。
社会风俗
吉宗时代
男性被视为传宗接代的宝贝，所有劳动粗活都由女性一手包办。家业也是由母传女。
贫穷女子没有钱供养丈夫，只能到花街买春借种。
招赘成了武士、富商、村长等权贵才能享有的特权。
继承家业的女性在继承时必须另取男名担任公职。
家济时代 ~ 明治维新
初年因家济之母德川治济为免自己承担生育之苦，把儿子立为男将军，大奥再次逆转为女性的后宫，子嗣多达50人以上，男性只能在中奥工作，但执政大权仍在将军母亲治济及女性官僚手上。同时因德川治济排斥非自己人，毒药暗杀不断，一度盛行的兰学(荷兰传入西方学术知识，包括医学)遭到禁止，子嗣死亡率多达一半。
因十一代家济男将军幼年时受田沼的仁政推行得益免疫赤面疱疮及对西方知识深感兴趣，也希望其众多孩子及国民能免受赤面疱疮痛苦，提升男性劳动人口，以求未来解除锁国政策及对抗外国势力;成年后极力排除母亲治济干政，重新寻回昔日被被赶出大奥的西医们，并得知他们仍保留西方医学书籍及技术，参考牛痘接种免疫天花的个案，在民间秘密寻到赤面庖疮的源头(野生红熊抓伤人类后传染)及根治方法--熊痘接种后，以强硬手段排除所有保守派政敌，不昔接种死亡个案及幕府财政赤字，仍在各地建立熊牧场及接种疫所，强制全国男性接种，令赤面疱疮止息。
全国男女地位也因男性劳动人口上升，鼓励婚姻生育和男性继承权下，再次逆转，逐渐回归三代将军之前的父权社会，官僚也渐渐改由男性担任。
西方学术书籍引入政府及民间学堂，医师也因熊痘接种的成功开始积极学习西医技术。直至明治维新，解除锁国政策后，不少年青人也前往西方学习。
晚年时期，因考虑到身为男将军的自己和长子(十二代家庆将军)生育过多子女，造成财务困难，把孙女祥子立为十三代家定将军，以减少生育率，并接纳女性官僚为孙女的辅助，大奥回归三代家光将军(千惠)时期的男女共治，直至明治维新。
为免外国势力窥探到男性人数曾经大幅减少、军力弱势的真相，家济将军下令把赤面庖疮和女性执政的历史封存，仅留民间传言。因历代将军皆拥有男性名字，天璋院(家定将军/祥子的正室丈夫)的照片也以替身代为拍摄，后世也遗忘男女逆转时代的大奥。
家光时代
直到江户初期，日本的男女结构比例都很正常。但从家光时代开始，随着赤面痘疮的蔓延男性锐减，女性开始从事农活、耕种土地。
一个家庭中有一个儿子平安成年已是侥幸，不光是平民百姓家，各大名也为没有继承人而烦恼。幕府决定借这个机会来瓦解各个大名的威胁。
大奥内官职
御目见以上
御目见以上细分为上腊御年寄、御年寄、御客应答、中年寄、御中腊、御小姓、御锭口等等。具有配刀资格。
御中腊
负责照料将军和御台所的一切事物，而能蒙受将军临幸的御中腊则称为“御手付”，很有可能被选为侧室夫人。
有专属的房间和随从，随从将他们视为房间的主人，因此又尊称其为“主子”。
在吉宗篇中，除了新晋升的水野外，还有花房、松岛、柏木、铃木、白河、真行寺、濑川七名御中腊。
没有年龄限制，但都是出身高尚、品行纯良的年轻男子。
表使
负责采购所有大奥需要的日用品。
御锭口
负责看守表御殿 和大奥边境值勤室。
御目见以下
御三间
御目见以下的最高阶级，只有旗本以上的子弟才有资格担任。工作内容为打扫御目见以上的居所并照料他们的生活琐事。
吴服间
负责大奥所需的全部衣物。
御半下
负责打杂和跑腿。是御目见以下的最低阶级，虽然地位很低但都是富商子弟。
其他
御用取次
吉宗废除侧用人后，新设立的官职。
内证之方
第一个服侍未婚将军的男子，除了在将军初夜担任引导之职，同时还是伤害将军处子之身的罪人。在侍寝完毕的十日后，会被私下处以斩刑。是第三代将军家光公(千惠)制订的大奥律法，源自她在未婚前惨遭强暴的经历。
御右笔
负责所有大奥往来文书。
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