“我的妹妹绝不会叫人起床、做早饭、洗衣服；不仅这样，近期非常藐视我，还把我当笨蛋看待，也完全不理会我，也不听我讲话。像这样贤妻良母的举动，是不可能发生的。还有，要我继续说的话，我的妹妹哪有这么可爱！”抱着这个想法的哥哥高坂京介（17岁）和妹妹高坂桐乃（14岁）兄妹两人的关系近几年处于代沟的状态，京介认为这种关系今后可能会一直持续下去。某日在门口捡到从来没看过的魔法少女动画《星尘☆小魔女梅露露》（星くず☆うぃっちメルル）的DVD盒子，里面竟然不是动画的DVD，而是成人游戏《和妹妹谈恋爱吧?》（妹と恋しよっ?）的光碟。京介在晚餐时用梅露露的话题试探谁是光碟的物主，得到父母充满偏见的否定意见以及桐乃的不安表情。发生许多事情后桐乃说出自己的一切，得知原来自己的妹妹迷上萌系动画以及美少女游戏中的妹系角色。得知桐乃这不为人知的天大秘密后，京介平凡、庸俗的人生就在今晚开始新的变化。
企业/组织
艾莉丝+（ありす+（ありすプラス），Alice+）
在本作中登场的成人游戏“萌妹梦工场EX系列”、“真妹大歼SISCALYPSE”[4] 的制作公司。曾在夏Comi开设企业摊位[4]。在动画版中，艾莉丝+所制作的游戏盒子以过场形式登场。
宅女集合（ァクっ娘あつまれー）
由沙织开设的女性专用SNS社群。成员人数大约20人[5]。为了解决桐乃的烦恼，京介按照麻奈实的提案“在SNS中，和意气相投的网友作朋友”，向桐乃推荐。桐乃选择加入此社群，是因为害怕和年长的男性交朋友，而在这个社群的首页中，有“邀请各位参加茶会”的标题，即使成员有男生伪装混在里面，也没法参加茶会，因而觉得安心[5]。
漂亮庭园（プリティガーデン）
位于秋叶原的女仆咖啡厅，是“宅女集合”第一次网聚的地点。
ETERNAL BLUE（エターナル?ブルー（ETERNAL BLUE））
化妆品公司。旗下产品价格十分昂贵。
田村屋
田村家经营的和菓子店。参看“田村家”。
MEDIASCII WORKS（メディアスキー`ワークス）
位于新宿的出版社。
手机i俱乐部（けーたいi倶楽部）
原作中登埸。
游戏研究会（ゲーム研究会）
京介学校的课外活动之一。主要活动为制作同人游戏。幽灵会员比较多[6]。课室内，有所需的器材、软件及专门的书籍。这些都是会长弦之介打工赚钱买下来的[7]。
