性格懦弱、没有朋友但擅长玩游戏的少年武藤游戏从爷爷手上得到了名为千年积木的古埃及神秘古董，他在拼好了千年积木后，寄宿在积木中的灵魂暗游戏进入他的身体之中。暗游戏是一个有高超游戏技术、自信而且大胆的人格，他是正义的守门人，会以黑暗游戏(暗のゲーム)来挑战伤害了游戏和他朋友的人，并对失败者以惩罚游戏来进行制裁。
M&W的创造者贝卡斯‧J‧克罗佛多邀请了游戏以及其他的玩家来到他的岛上，进行决斗大赛，为了夺回被贝卡斯夺走的爷爷的灵魂，游戏来到岛上接受挑战，而他的朋友也偷渡前往。游戏和城之内在岛上击败众多决斗者后打入决赛，而游戏也在最后击败贝卡斯。
埃及考古局长伊西丝来到日本，举办古埃及特展并将神之卡交给海马，希望他能以搜集“神之卡”为由、召开战斗城市大赛。整个童实野市都成为决斗的舞台，游戏和城之内在参赛过程中遭遇了猎卡集团“古鲁斯”与其首领马利克，他是企图找游戏复仇的守墓者一族。在最后、游戏、城之内、海马和马利克进入了决赛，就在大赛迈入终盘时，马利克体内邪恶的人格苏醒了。在准决赛和决赛中，游戏击倒海马和马利克，集齐三张神之卡。
顺利取得七个千年古物和三张神之卡的暗游戏来到埃及，他的灵魂回到了古埃及并取得自己的记忆，也取回了自己真正的名字“亚图姆”。为了回到冥界，必须在荷鲁斯之眼前进行决斗仪式，武藤游戏和已经取回记忆的亚图姆在此对决。最后，武藤游戏击倒了亚图姆，让他能安然回到冥界。
设定
《游戏王》的世界里盛行一种集换卡牌游戏，而故事中期起的主题都是卡片决斗。决斗(デュエル)是《游戏王》系列的主题，也是该作品世界观里的主流文化。卡片决斗为回合制，进行决斗的人称为决斗者。在这种决斗中，双方决斗者会配戴名为“决斗盘”的便携式牌桌，透过从预备好的牌组中抽出卡片，发动卡片上的效果，召唤卡片上的怪兽攻击对手，借着将对手的生命值降低至零以取得胜利。对《游戏王》世界而言、卡牌决斗不仅是一种风行的游戏，更与整个世界的存亡息息相关。在该世界中，有着大量与卡片决斗相关的训练学校、提供高额奖金的决斗竞赛、当然也有窃取或伪造卡片的犯罪集团。在漫画、动画中的决斗所采取的规则和其改编集换纸牌游戏的规则有若干差异，实体游戏规则请见游戏王集换纸牌游戏。
故事中具有各种超自然力量，其中之一是“千年神器”，这是古埃及守护法老王的七件器具。神器会选择持有者，持有者可以发动“黑暗游戏”，指的是有着残酷规则的游戏，而黑暗游戏的输家通常会受到“惩罚游戏”的惩罚。在黑暗游戏里、卡片上的怪兽会实体化，而这个实体化与决斗盘的“虚拟影像系统”毫无关联，是由决斗者的精神力产生。主角武藤游戏拥有千年神器之一的千年积木。
《游戏王》的故事背景主要是位于日本的虚构都市童实野市，是主角居住的城市。该城市有高中、医院、港口、水族馆、商店街等各式设施
